研发 | Moderna“亮家底”：除了新冠疫苗，mRNA技术未来看什么？
新冠疫情爆发以来，mRNA疫苗表现出了相较于其他类型疫苗更优的保护率水平。其中，致力于开发mRNA药物的Moderna凭借新冠疫苗的成功，成为新的制药巨头公司。
在新冠疫苗大获成功后，市场也在不断追问，mRNA技术未来的发展趋势如何，能否打开新冠疫苗以外的空间？9月9日，致力于开发基于mRNA技术的疫苗和疗法的Moderna公司召开了一年一度的研发日活动，在基于mRNA的新冠疫苗开发成功之后，mRNA技术的下一步应用走向何方是人们关注的问题。在研发日活动上，Moderna介绍了该公司的研发管线在传染病疫苗、抗癌疗法、罕见病疗法等领域的最新进展。
目前，Moderna已经在mRNA构建、药物递送系统、制造工艺三方面形成领先优势。基于已经取得的产品和商业化成功、领先的mRNA技术平台，Moderna认为有望将mRNA技术应用于更多疾病领域，有潜力给公司带来未来10年10倍成长空间。
Moderna公司的研发管线中目前拥有37个在研项目，涉及的治疗领域包括传染病、肿瘤学、心血管疾病、罕见病和自身免疫性疾病。该公司将已经进入临床开发的在研疗法划分为不同的治疗模式（modality），包括预防性疫苗、全身性分泌或细胞表面蛋白疗法、癌症疫苗、肿瘤内免疫疗法、局部再生疗法、和全身性细胞内疗法。
Moderna在研项目（来源：Moderna公司官网）
传染病疫苗
在传染病疫苗的开发方面，Moderna的愿景是开发一种泛呼吸道疾病疫苗。mRNA技术的一个优势在于可以编码多个抗原，可能通过每年接种增强疫苗，预防威胁从小孩到老人不同年龄段人群的多种呼吸道疾病。
泛呼吸道疾病疫苗开发策略（来源：Moderna官网）
COVID-19疫苗
mRNA-1273是Moderna开发的第2款针对COVID-19感染的预防性疫苗。2020年11月，初步数据分析表明mRNA-1273的保护率达到94%，12月获得FDA紧急使用授权（EUA）；2021年7月，最终数据分析mRNA-1273保护率为93%， Moderna已于8月向FDA递交BLA申请。真实世界研究显示：mRNA-1273对Delta突变株感染的保护率达到79%，接种第二针booster后保护率达到84.8%。在血液病、实体器官移植和肾透析等难以治疗的患者群体中，mRNA-1273也可引起高水平的免疫应答。Moderna同时在开发应对未来变异病毒株的多价疫苗：mRNA-1273.211和mRNA-1273.213。
流感疫苗
mRNA疫苗较传统疫苗的优点包括：（1）更好的疗效；（2）更快的生产速度，能够快速应对菌株变化。mRNA-1010为4价季节性流感疫苗，针对甲型H1N1流感、H3N2流感等WHO建议的毒株。该产品目前已完成I期受试者入组。mRNA-1020和mRNA-1030属于下一代流感疫苗，目的是添加其他抗原，如神经氨酸酶，从而能更灵活地针对正在传播的毒株和频繁突变毒株。
呼吸道合胞病毒疫苗
呼吸道合胞病毒（RSV）是在儿童和老年人中导致呼吸道疾病的首要原因之一。mRNA-1345是编码RSV F糖蛋白的mRNA疫苗，通过脂质纳米颗粒mRNA递送系统输送至体内。Ⅰ期中期数据显示：成人单次接种50μg或100μg mRNA-1345耐受性良好 。接种mRNA-1345一个月后将针对RSV-A或RAV-B的中和抗体的平均滴度分别提高20.5倍和11.7倍。
mRNA-1345在年轻人中的I期临床试验数据
（来源：Moderna官网）
Moderna预计将在2021年底之前启动全球性II/III期临床试验，将在受RSV影响的地区检验这一疫苗预防RSV的安全性和效力。
联苗
Moderna在研发日上宣布了两款新组合疫苗产品。mRNA-1073将编码新冠病毒刺突蛋白和流感病毒的血凝素糖蛋白，旨在同时预防COVID-19和流感。mRNA-1365将编码RSV的融合前F糖蛋白和人类偏肺病毒（hMPV）F蛋白。这两款在研产品有望近期进入临床开发阶段。
联苗研发进展（来源：Moderna官网）
癌症疫苗
mRNA-4157可编码肿瘤细胞中因基因突变产生的肿瘤新抗原，这种新抗原可被T细胞识别，激活免疫系统来攻击肿瘤细胞。因此与检查点抑制剂具有潜在协同作用。Moderna和默沙东正在开发mRNA-4157单独或联合帕博利珠单抗在头颈部鳞状细胞癌和黑色素瘤患者中的疗效。此前mRNA-4157在联合帕博利珠单抗治疗头颈部鳞状细胞癌患者的 I 期研究中已显示出积极早期数据，ORR为50%，DCR为90%。
mRNA-4157临床试验数据
（来源：Moderna官网）
心血管疾病
在治疗心血管疾病方面，Moderna与阿斯利康（AstraZeneca）合作开发的AZD8601是一款编码VEGF-A的mRNA疗法。冠状动脉疾病是导致死亡的主要原因之一，由于血管的阻塞导致对心肌的供血不足，产生心脏病发作或者心力衰竭。VEGF-A具有促进血管增生的功能，AZD8601的治疗策略是通过在局部诱导VEGF-A蛋白的表达，促进支配供血不足的心肌区域的新血管再生，从而改善心脏功能，减少心脏损伤。
在I期临床试验中，AZD8601表现出良好的安全性，并且皮内注射AZD8601在提高局部VEGF-A蛋白表达水平的同时，暂时提高了皮肤血流，表现出促进血管再生的潜力。
AZD8601的Ⅱa期临床试验已在欧洲多中心开展，将在11例选择进行心脏搭桥手术的患者中评估AZD8601的安全性和有效性。
mRNA编码的基因编辑酶疗法
除了已经进入临床开发的治疗模式，Moderna还在探索mRNA技术的其它应用。该公司成立了Moderna Genomics，其愿景是利用Moderna在mRNA和脂质纳米颗粒技术方面的专长，进行大型、复杂的基因组编辑。
目前Moderna管线中包含4款基于mRNA编码的基因编辑酶疗法用于治疗罕见病，包括丙酸血症（PA）、甲基丙二酸血症（MMA）、糖原贮积病（GSD1α）和苯丙酮尿症（PKU）。
丙酸血症（PA）是有机酸代谢障碍的罕见病，致死率高，目前尚无治疗药物上市。RNA-3927是一款治疗PA的mRNA药物，可编码患者体内缺失的关键酶-丙酰辅酶A羧化酶，缓解患者的代谢异常。mRNA-3927目前正在开展Ⅰ/Ⅱ临床研究以评估该药物治疗1岁以上PA患者的安全性、药代动力学指标以及疾病biomarker的变化。
Moderna作为一家初创技术平台企业，致力于以modified mRNA技术为基础的药物研发。公司创立的出发点是解决蛋白质药物生产中周期长、成本高、质量控制复杂等问题，期望用体外生化手段生产出制造蛋白质的mRNA模板，利用人体做为活动的蛋白质生产工厂，为蛋白质药物为基础的治疗方式带来革命性的变革。
Moderna不断完善技术体系，在mRNA化学修饰、二级结构模拟优化、工业化生产体系、药物递送系统开发、质量控制、临床开发等各个基础技术体系方面都完成了从科学设想到产品商业化生产的成功转化，并通过和Merck、AstraZeneca、Alexion、Vertex等大中型药企的项目合作，在疫苗、融合蛋白、治疗性抗体、重组酶等方面不断验证、提高自身的技术能力。
也正是通过这些项目合作，不断把mRNA药物技术向传染性疾病、肿瘤、心血管疾病、代谢病、罕见病等医药领域拓展，完成技术平台的价值变现。正是技术体系的不断完善成熟，让Moderna逐步成为明星生物技术公司，是近年来几家不多的在IPO之前已经估值超50亿美元的生物技术初创公司之一。
参考来源：Moderna Annual R&D Day.
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